大麻素受体筛选模型

发布时间:2024/03/14分类:技术文章来源:3044am永利集团

大麻做为一种毒品主要由大麻属植物制备获得，但在历史上它曾经做为药物被广泛使用，常被用来辅助某些晚期绝症的治疗，用来增进食欲、减轻疼痛，减轻化疗病人的恶心症状等，也可用来缓解青光眼和癫痫、偏头痛等神经症状，以及两极情绪不稳等。大麻的主要有效成分是大麻素，是大麻中发现的一组萜酚类化合物，内源性的大麻素也自然地存在于动物神经和免疫系统里。

上世纪80年代，人们发现了两种对大麻素有特异反应的G蛋白偶联受体，分别是大麻素受体1（CB1）和大麻素受体2（CB2），其中CB1由基因CNR1编码，在人类中由472个氨基酸组成（在大鼠和小鼠中为473个氨基酸），这些物种之间的氨基酸同源性达到97–99%，CB1受体主要存在于大脑，但在脾脏、肺、胸腺、心脏和血管中也有表达。而CB2由CNR2基因编码，其编码的蛋白在人类中由360个氨基酸组成，在蛋白质水平上，它与CB1仅具有44%的序列同源性，此外，与CB1相比，CB2在人类和啮齿动物之间具有更大的物种差异，因为其在人类和啮齿类动物之间的氨基酸序列同一性略高于80%，CB2受体在脑外（如脾脏、扁桃体、骨髓、胰腺、外周血白细胞）和脑内（星形胶质细胞和小胶质细胞）具有免疫功能的组织中表达最为丰富。

CB1介绍

CB1以及CB2做为G蛋白偶联受体（GPCR）在大麻素等配体的作用下，主要通过激活下游Gi/o和β-arrestin这两类信号来发挥功能。由于大麻素受体组织分布的多样性，人体内源性大麻素（CB）信号系统通过激活G蛋白偶联的CB1和CB2受体参与许多重要的生理病理过程，因此大麻素受体CB1以及CB2做为重要的药物开发靶点，被用于针对包括肥胖、成瘾、精神类疾病、镇痛、糖尿病、肿瘤、心脑血管疾病、类风湿、哮喘、肝病、多发性硬化、抑郁症等多个疾病领域药物的开发，药物从分子类型上既有小分子化合物，也有多肽，抗体等大分子药物，从药物的作用机理上包括又激动剂、拮抗剂、部分激动剂、偏向性激动剂、别构调控剂等。据医药信息数据公司智慧芽新药情报库的统计，全球靶向大麻素受体 ( CB1 和 CB2 ) 的药物研发管线合计 256 例，其中约 119 个 (46%) 管线处于非在研阶段，74 个 (29%) 管线处于临床前研究阶段。5 款药物已获批上市 (Cannabidiol/Dronabinol大麻二酚/四氢大麻酚和
Rimonabant) ，6款药物处于临床2/3期或3期研究阶段，23款药物处于临床2期。进入二十一世纪，针对大麻素受体药物的研发，更多聚焦于靶向CB1药物的开发，这是由于其在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥着重要作用，是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在重要药物靶点。早在2006年赛诺菲CB1拮抗剂减肥药rimonabant就在欧洲地区获批，但是在后续的研究和使用过程中发现这种药物进入大脑后会增加引发了抑郁症和自杀风险的概率，于2008年因安全问题撤市，此后默克（Merck）、辉瑞（Pfizer）和其他药企也放弃该管线研发，Evaluate Pharma测算该类药物损失140亿美元的市场。

研发现状

虽然CB1药物的开发由于安全性问题一度处于停滞状态，但得益于近两年减肥赛道火热，CB1重新获得关注，2023年8月，诺和诺德宣布以10.75亿美元收购Inversago，这一并购交易的核心就是Inversago的管线INV-202，一种具有治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病潜力的CB1小分子抑制剂，其做为第二代 CB1 受体拮抗剂拮抗剂，在设计上旨在通过降低分子对血脑屏障的通透效率，将药物分子限定在中枢神经系统之外的外周系统中，从而较低中枢神经毒性，根据临床1b期研究显示，INV-202的耐受性良好，没有出现严重或严重的治疗突发不良事件。另一家公司Corbus Pharmaceuticals也宣布，该开发第二代 CB1受体拮抗剂 CRB-913临床前研究数据显示其进入大脑的比例很低，而减肥效果显著。针对CB1拮抗剂的开发不仅限于小分子化合物，由Bird Rock Bio开发namacizumab是全球首个也是唯一一个CB1负向变构调节抗体，大分子抗体有别于其他小分子CB1抑制剂的显著优势在于，它不容易穿过血脑屏障，即使在使用剂量远高于预期有效剂量的情况下也是如此，因此可以最大限度地降低焦虑、抑郁等精神副作用的风险，I期临床试验显示，nimacimab对认知功能不会产生影响，也未造成精神疾病风险增加，在高效抑制CB1信号传导的同时，不会对中枢神经系统造成潜在影响。2023年8月Bird Rock Bio被Skye Bioscience收购，而Skye Bioscience本身也是CB1赛道的重要玩家，它专注于CB1激动剂SBI-100 和 SBI-200的开发, SBI-100主要用于治疗青光眼和高眼压，而SBI-200 具有潜在的镇痛、抗炎、抗纤维化、抗感染和抗癫痫活性，可能应用至相关的多种适应症中。

由于CB2主要分布于中枢神经系统以外的外周免疫细胞，参与机体的免疫应答，所以理论上针对CB2开发特异性靶向药物不会存在中枢神经系统的副作用，且CB2适应症广泛，涉及各类疼痛、炎症性疾病、神经退行性疾病、癌症、自免性疾病如多发性硬化和哮喘等，是优于CB1的靶点选择，但在实际研发过程中现有针对CB2的激动剂选择性均比较差，通常会非特异性激活CB1而引起CNS副作用，所以迄今为止并没有专门靶向CB2受体的药物进入临床或成功上市。