IL27细胞筛选模型
发布时间:2023/11/09分类:技术文章来源:3044am永利集团
IL-27及其受体
IL-27于2002年被发现，由两个非共价连接的亚基：IL-27p28（p28）和EB病毒诱导的分子3（EBI3）组成，这些亚基在结构和序列上与IL-12亚基以及IL-6具有同源性。根据序列比对的结果，IL-27的p28亚基与IL-12的p35亚基具有约64%的氨基酸同源性；而p28也与IL-6具有约27%的同源性；另外EBI3则与IL-12p40具有约33%的氨基酸同源性。IL-27与由gp130和IL27Ra(WSX-1)组成的异源二聚体受体结合。IL27Ra(WSX-1)在淋巴细胞上高表达，而在骨髓细胞上存在低表达；而Gp130则在细胞上广谱性表达，因此IL-27活性的特异性由IL27Ra(WSX-1)与GP130的共表达决定，虽然在缺乏gp130的情况下，IL-27可以以低亲和力结合IL27Ra(WSX-1)，然而，两种受体亚基的共同表达并形成二聚体才是激发其通路信号转导所必需的；此外，IL27Ra(WSX-1)和gp130还可以以可溶性形式存在（sWSX-1与sgp130），并且sWSX-1与IL-27的结合起到信号拮抗剂的作用，有趣的是，sgp130却不抑制IL-27信号传导，尽管它可以阻断IL-11和IL-6反式信号传导，这提示了sgp130可能只抑制gp130同源二聚体信号传导。当IL-27与其受体结合时，其下游的STAT家族转录因子会发生磷酸化，并激活STATs通路，这种激活可能会受细胞类型的影响。
IL-27由Toll样受体（TLR）激活后的抗原呈递细胞（APC）产生，最初，它被鉴定为Th1发育的正调控因子；另外， IL-27也表现出抗炎和抑制免疫的特性，特别是在抑制Th2、Th17和Treg分化方面；然而，近来的一些研究则表明IL-27可以促进Treg细胞的生长和存活。由于TLR激活产生的IL-27也调节髓细胞功能，并导致这些细胞上TLR表达的上调，这表明IL-27可能参与一个正反馈回路，由此活化的细胞表达IL-27，会进一步使细胞对TLR反应敏感；IL-27处理的骨髓细胞和上皮细胞也通过上调MHC I和II以及共刺激分子表现出抗原呈递能力的增强，由于其影响抗原呈递和调节辅助T细胞分化和活化的能力，IL-27可能是肿瘤微环境中的一种重要的调节因子。
IL-27与疾病
已有的研究显示，IL-27是一种双重功能的细胞因子，在不同的生理和病理状态下，它既可能作为一种免疫激活因子，促进免疫激活及炎症的产生，也可作为一种作为免疫抑制因子，抑制免疫反应及抵抗炎症，因此IL-27可能通过其不同的生物学功能影响与参与癌症，感染性疾病，自身免疫疾病等多种疾病的发生发展。此外，最新的研究还发现IL-27能够直接作用于脂肪细胞，促进其产热和能量消耗，表明其与肥胖以及二型糖尿病等代谢性疾病也有相关性，因此，IL-27可能成为多种疾病药物开发的潜在靶点。
IL-27抗体药物与肿瘤免疫
已有的研究表明，IL-27作为一种免疫检查点因子可以调节肿瘤微环境中T细胞的免疫抑制和耗竭。例如，IL-27可以诱导单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞以及人前列腺、乳腺和肺癌细胞上吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）和PD-L1的表达; 此外，人卵巢癌症细胞中的IL-27信号也会激活STAT1/STAT3并诱导IDO的组成型表达，这些表达变化都会增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力。对淋巴肿瘤细胞系的类似研究也表明，肿瘤细胞中IL-27表达的增强会提升肿瘤相关巨噬细胞上PD-L1的表达水平；并且肿瘤细胞上的IL-27信号激活还会诱导PD-L1的表达升高，IL-10、TGF-β的产生以及MHCI的表达下调；另外，NK和CD8+T细胞中的IL-27信号激活则会上调负调控因子（如LAG3， Tim3，NFIL3等）的表达，这些因子都会增强效应T细胞的耗竭，而阻断IL-27信号则会导致NFIL3和Tim-3表达减少，并导致T细胞耗竭减少；还有研究报道了IL-27信号激活有利于Treg细胞的扩增，而IL-27R敲除后的Treg细胞则不能抑制黑色素瘤小鼠模型中的抗肿瘤免疫；而肿瘤浸润的中性粒细胞分泌的IL-27会上调CD39的表达，并增强了CD163+巨噬细胞的免疫抑制能力，上述这些研究都表明，IL-27及其信号通路可能是肿瘤免疫治疗的重要潜在靶点。
Surface Oncology开发的IL-27单抗药物SRF388是目前全球唯一一款进入临床开发的IL-27靶向药物，也是第一个进入到II期临床验证阶段的IL-27单抗, 它可以通过阻断IL-27与其受体IL-27RA的相互作用，抑制JAK-STAT通路所有下游信号，促进肿瘤微环境中的免疫激活。目前该药开展了针对非小细胞肺癌，肝癌的单药以及与抗PD-L1抗体，抗VEGF抗体搭配的多个临床实验方案，并初步观察到了一定的临床效果。
IL-27细胞筛选模型
针对IL-27及相关信号通路药物的开发，3044am永利集团也及时开发了IL-27的报告基因细胞筛选模型，可用于评估细胞水平的药物活性，助力相关药物的研发。
IL27 Effector Reporter Cell CBP74199
Figure 1.Dose Response of Recombinant Human lL27 in IL27 Effector Reporter Cells (C18).
