罕见病脊髓性肌萎缩症致病基因SMN1分子诊断标准品

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是脊髓前角运动神经元变性导致的一种常染色体隐性遗传的退行性神经肌肉疾病。主要临床特征为以脊髓前角运动神经元退化变性和丢失导致的肌无力和肌萎缩，可致死致残。SMA在中国新生儿中的发病率为1/9788，人群携带率高达1/50。

SMA是一种单基因病，即由单个基因异常而导致的疾病。目前已知，SMA的遗传致病模式是常染色体隐性（AR）。

SMA的致病基因是位于5q13的运动神经元生存基因（Survival motor neuron，SMN），该区域结构复杂，存在重复序列和众多假基因簇，易造成基因缺失、转换。该基因的端粒和着丝粒拷贝几乎相同并编码相同的蛋白质，然而，该基因的突变，即端粒拷贝，与脊髓性肌萎缩有关，着丝粒拷贝中的突变不会导致疾病。着丝粒拷贝可以是由端粒拷贝中的突变引起的疾病的修饰物。

人类基因组中含有两个高度同源的SMN基因，即SMA的致病基因SMN1与修饰基因SMN2基因。这两个基因串联排列在染色体上，SMN1因其靠近端粒一侧又称为SMNT，SMN2因其位于着丝粒一侧又称为SMNC。这两个基因之间只有5个核苷酸位点的差异（而编码区仅有2个）而编码相同的蛋白质。约95%的SMA患者发病由SMN1基因的第7号外显子纯合缺失导致，3%为SMN1等位基因的杂合性突变引起，其余为其它突变所导致。SMN2也具有与SMN1类似的功能，但其转录产物通常会被很快降解，只有10-20%最终可变成有功能的运动神经元蛋白。因此，如果SMN1纯合缺失，无论SMN2拷贝数多小都会引起发病;但是SMN2的拷贝数越多，相对弥补的剂量也越多，病情也相对会缓和，仅SMN2的变异不会导致疾病。

由于SMA的病情严重、治疗费用昂贵，现阶段产前诊断仍然是SMA主要的预防手段。本病在人群中携带率较高，对于普通的夫妇，可在婚前或生育前进行SMA携带者基因筛查，及早了解生育风险，采取相应干预措施。对于生育过SMA患者的家庭，患病孩子基因检测，以及再次生育前的遗传咨询、产前诊断极为重要；可通过产前基因诊断，避免再次生育SMA的孩子。