偏头痛治疗首选靶点——CGRP与药筛细胞模型

降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptid,CGRP)是一个含有37个氨基酸残基的感觉神经源性多肽，分为α-CGRP和β-CGRP两个亚型，广泛分布于中枢神经系统(主要是三叉神经血管系统、丘脑和小脑)。CGRP是一种强效的血管扩张剂，它主要由感觉神经（如三叉神经）释放。CGRP释放后与脑血管平滑肌细胞表面的CGRP受体结合，引起脑血管扩张。CGRP受体的结构主要包括：降钙素受体样受体（CALCRL）、活性修饰蛋白受体（RAMP）及结构蛋白受体（RCP）。CGRP受体复合物是一种G蛋白偶联受体，通过激活蛋白激酶A系统，参与疼痛信息的病理调控过程。

偏头痛是一种常见的原发性头痛疾病，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，常伴有各种自主神经症状。偏头痛的发病机制仍未得到完全阐明，偏头痛的治疗也面临着诸多挑战。近几年CGRP受体拮抗剂及CGRP靶向抗体药物是基于偏头痛病理机制而进行的治疗尝试，有望成为偏头痛治疗首选靶点。研究表明，在偏头痛发作期间，CGRP的释放水平明显升高，且与头痛程度正相关，抑制CGRP及其受体的活性可以缓解头痛和预防偏头痛发作。基于此，人们开始对CGRP进行靶向研究，主要分为小分子CGRP受体拮抗剂（Gepants）和CGRP阻断抗体两种方向。这些药物通过与CGRP或CALCRL特异性结合，阻断内源性CGRP与CALCRL的反应，从而减少脑血管扩张，缓解头痛。

CGRP与偏头痛病因相关的作用机制主要包括以下几点：①松弛血管平滑肌（引起血管扩张）；②激活肥大细胞脱颗粒，促进炎症因子和炎症介质的释放；③活化卫星胶质细胞；④敏化伤害感受器对机械刺激的反应；⑤调节三叉神经节内神经元活动；⑥参与畏光。